用電腦拆解新冠病毒

Korkin 說病毒是把工作做得極好的反派，讓人不得不著迷；它不是活的生物，是一台功能有限的機器。他認為它的智慧在於簡單，也推想這可能是群體智慧的一個例子。

Lex 問未來百年更擔心自然疫情還是人造病毒。Korkin 個人比較擔心自然出現的病毒，因為流感與冠狀病毒的新毒株一直在出現；他讀過改造病毒的研究，但希望那不會成為近期的主要擔憂。

天花是雙股 DNA 病毒，傳染力比流感、冠狀病毒都高得多。他列出每個感染者平均傳給幾個人的估計：這次病毒約 1.5 到 3、天花 5 到 7、麻疹他印象中 15 以上；再談到潛伏期與無症狀比例也要算進去。

他說這是自己最愛的蝴蝶效應例子：基因體裡幾個原子大小的小變化，讓病毒先能從蝙蝠跳到人，再能人傳人。科學家還在找最初的感染者，並研究各種蝙蝠身上的冠狀病毒。

他提到幾年前幾組科學家改了流感病毒的幾個殘基、讓它能跨物種，引發爭議並一度暫停；他個人認為值得研究。他主張需要規範，但理解機制能帶來更好的疫苗，他期待能有不分毒株的流感通用疫苗。

他說自己最在意的仍是各型流感，舉幾年前中國的禽流感為例，死亡率他印象中超過三成，但他印象中沒有人傳人。傳染力與致病力之間的拉扯，他說自己沒有答案；另外也談到疫苗讓人類比兩百年前更有準備。

病毒先用 spike 蛋白（三個一組）附著在人類細胞的 ACE2 受體上，再把膜與宿主融合、釋出 RNA。病毒自己沒有核糖體，得劫持宿主的來製造蛋白質。

表面有 spike、拷貝數可能最多的膜蛋白、量很少且功能還在研究的 envelope 蛋白；裡面有包住 RNA 的結構蛋白。這個病毒至少有 29 個蛋白質，流感他印象中只有八、九個。

做法是把新蛋白質和已知蛋白質比對來推測功能；全新的蛋白質難得多。他說預測都得靠實驗驗證，生物資訊是在幫實驗科學家加快發現的流程。

Lex 問人類怎麼能弄懂這麼混亂的生物系統。Korkin 認為電腦科學走向生物是自然的演進，但整個領域仍在起步，細胞的複雜度還沒真正摸清；現在瓶頸從產生資料轉向處理資料。

沒有範本時，從頭預測蛋白質結構還沒有可靠的方法。蛋白質折疊是懸賞百萬美元的難題之一，機制知道很多卻拼不起來；一百個殘基以內的小蛋白質已經不錯，大的與穿膜蛋白質仍很難。

他說那個折蛋白質的計畫最初設計成遊戲，他聽說小孩子很快就折得很好。玩家當共同作者的論文發表在頂尖期刊，玩家折出的結構比科學家的還好。

Lex 問 DeepMind 的做法算不算已進入 AlphaGo 時代。Korkin 說在蛋白質折疊的競賽 CASP 上，AlphaFold 在最近一屆名列前茅，得益於幾十年累積的結構資料。

Protein Data Bank 讓大家上傳解出的結構；Lex 讚嘆這裡的文化很開放，Korkin 同意，並說疫情讓合作到了新層次。他們的第一版預印本放在自己的網站，因為預印本平台審查要五、六天；他也說核心價值是知識，不是論文或期刊。

2019 年 9 月新英格蘭的 EEE 疫情由蚊子傳播、攻擊腦部，學校傍晚六點後關閉；他說這是藥廠與經費機構都不重視的被忽略疾病。他開課讓學生研究它，12 月中旬結束，幾週後武漢的新病毒出現，他們開始等基因體釋出。

基因體是不到三萬個核苷酸的序列，含 29 個基因，每個基因對應一個蛋白質。他們參考 SARS 等近親界定基因邊界，他說這一步相當直接。

序列相似，結構預期也相似，所以拿資料庫裡的已知結構當範本建模。再判斷蛋白質是單獨作用，還是自己重複多份組成複合體，例如 spike 需要三份。

有範本的蛋白質建模準確度高，缺點是不一定涵蓋全部 29 個。新病毒和 SARS、蝙蝠冠狀病毒的差異在序列上很分散，但在 3D 結構上常常聚在一起；有些蛋白質幾乎和近親一樣，有些變很多，演化並不均勻。

他說最有意思的發現之一，是已知小分子藥物鎖定的結合位置幾乎沒被突變影響，所以相同的化合物可能對新病毒有效。他強調預測得由實驗驗證。

下一步是建出整顆病毒顆粒的模型：他們推測膜蛋白二聚體約有 200 到 400 個。德州的合作者提出顆粒可能是橢圓而非球形；他也提到可設計奈米顆粒去和真病毒競爭。

疫苗是訓練免疫系統產生抗體，去擋住 spike 與受體的結合。做法有讓病毒在細胞培養中變弱的活疫苗，也有只引入非功能部分的做法。Lex 問 18 個月的時程，他記得書上說，以前的疫苗從設計到測試最長可能要十年。

他認為 remdesivir 可能是最有希望的，它模仿 RNA 的核苷酸、中斷複製；另一種原為瘧疾設計的藥則抑制蛋白酶。針對 SARS 有效不代表對新病毒有效，他們看過的藥物結合位置幾乎都沒變，他說這很有希望。

Lex 列了三種可能的結局。Korkin 把抗病毒藥物視為至少是短期的解法，但說不便推測重新開放經濟的問題；他提醒有第二波的可能，並說病毒能否對新藥產生抗藥性還需要研究。

病毒簡單，是因為許多功能都向宿主借；但新發現的巨大病毒和細菌一樣大，讓科學家重新思考起源。Lex 以宿主依賴反問，Korkin 的區分是病毒不具自主性。

他的團隊做了五年以代理人為基礎的模擬，起初的代號是「郵輪上的殭屍」；實驗在跨年夜完成，三週後就出現鑽石公主號。他們把病原體明確建成一個 agent，後來也建了電影《Contagion》的虛構病毒。

他認為模擬既能預測，也能比較不同介入手段，並說目前的措施可能不夠有效。他認為過往疫情中被忽略的是無症狀期的影響；他也引一項他喜歡的新研究，說眼淚裡沒有病毒釋出。

他同意口罩雙向有效，既擋進來的病毒顆粒，也降低帶病者傳出去。他提到西班牙流感時期的照片，幾乎人人戴口罩；是否採用取決於人多害怕、多認真看待。

他 1999 年先到加拿大再到美國，當時 22 歲；小時候想當客機駕駛，後來愛上數學，在莫斯科國立大學想把數學用在真實問題上。談到俄羅斯的科學合作，他說自己很幸運，在俄羅斯有很好的生物資訊合作者，莫斯科、新西伯利亞、聖彼得堡都有，也認為那裡的生物資訊學派很強。

他收集科學家搖頭公仔十二、三年，從 Watson 與 Crick 開始，最近入手、也最喜歡的是 Rosalind Franklin。他想補的有 Kolmogorov（他的高中以他命名）、Turing、von Neumann 與 Linus Pauling。

被問到研究病毒怎麼改變他看人生，他說這讓他體會到人類有多脆弱，一個很小的東西就能影響全人類，所以要團結；也讓他有希望，覺得科學家做的事有用。