用機器學習重做藥物發現

006 · 用機器學習重做藥物發現

46:57YouTube 上架 2023-05-19Daphne Koller（Insitro）

前 13 集的上架日是頻道補檔的日子（2023 年 4 月底一次補上），不是當初播出的日期，所以跟集號的先後對不起來。

No Priors Ep. 6 | With Daphne Koller from Insitro

Daphne Koller 談自己怎麼從 Coursera 回到生物，Insitro 為什麼挑失敗率最高的靶點辨識下手，以及怎麼讓工程師和生物學家共事。

006 講了什麼

從資料集走進生物90 年代中期，機器學習研究能用的資料集很無聊，Daphne 覺得生物那邊的資料更有意思，後來在 Stanford 帶出一半做機器學習、一半做生物的實驗室。在 Coursera 待了五年、2016 年初回頭一看，機器學習已經改變世界，卻沒怎麼碰到生命科學，於是決定把兩邊接起來。
瞄準失敗率最高的一段藥物研發可以切成找靶點、設計分子、支援臨床試驗三塊。研發這麼貴，是因為 95% 的藥物計畫會失敗，而最大的原因是調控錯了東西：靶點、適應症或病人族群選錯。Daphne 判斷這是最難、也最有影響力的一塊。
兩路資料湊出訓練材料靶點辨識要到臨床試驗才有結果可學。Insitro 一邊把人類的基因差異當成「天然實驗」，一邊在自家濕實驗室對細胞做基因編輯，再用機器學習把兩者合起來，目標是建出能預測人類臨床結果的細胞模型，取代難以轉譯的動物模型。
挑需求大、自己有優勢的領域目前做神經科學、代謝與腫瘤。神經科學的動物模型幾乎沒用，而 iPSC 容易分化成神經元，可以做「同一個細胞、有沒有致病變異」的體外對照。
自己做或合作都行Insitro 的核心是持續產出新靶點的引擎，所以部分計畫可以合作或授權出去；如果靶點已經有現成的藥，跟資產持有者合作能省下兩三年、甚至五年。
文化是難題也是優勢電腦科學家要願意學難以預測的生物，生物學家則常被「積木拼起來就會動」的想法惹惱。公司一開始就訂了行為準則，Daphne 最喜歡的一條是以開放、建設性、尊重的態度彼此互動。

從哪一段開始看19 段

00:00從資料集走進生物起初是因為生物的資料集在技術上更有挑戰，後來對生物本身也有興趣，實驗室一半發 CS 論文、一半發生物論文。
01:32機率圖模型與鐘擺probabilistic graphical models 把 AI 從符號推向數值資料，深度學習又把它擠到一旁；現在鐘擺擺回來，模式辨識之外也要因果推理與可解釋性。
03:05為什麼去 Coursera想直接影響真實的人；Stanford 第一批線上課程的反應讓 Daphne 請了兩年假去創 Coursera，最後辭掉講座教授，在 Coursera 待了大約五年。
05:25回到生物與 Calico抬頭發現機器學習改變了世界、生命科學卻沒什麼動靜；去請教 Art Levinson，結果被找進 Calico，待了 18 個月。
07:31離開 Calico 創辦 Insitro想做的是用不同方式做藥物發現的平台，不是專攻某一種生物學；人類老化的資料又很難取得，老化不一定是最適合先下手的地方。
10:14機器學習像電腦主持人問藥物研發處處是機會，要怎麼選；Daphne 說機器學習不是只改善一個窄環節，而是到處都會用到。
11:53為什麼選靶點辨識研發分三塊，真正貴的是 95% 的計畫失敗，主因是靶點、適應症或病人族群選錯，所以選了最難也最有影響的一塊。
13:56沒有訓練資料怎麼辦臨床結果要到最後才知道；Insitro 用人類基因變異這種天然實驗，加上自家濕實驗室的細胞干預，最後合在一起建預測模型。
16:49為什麼做神經科學挑需求大、技術有優勢的領域；神經科學的動物模型效果差，而 iPSC 容易分化成神經元，看得到跟疾病相關的細胞表型。
18:38iPSC 怎麼做出神經元主持人請 Daphne 替非生物背景的聽眾解釋：取白血球或皮膚細胞，重新編程成幹細胞再分化；加上基因編輯，就能做有無變異的體外 A/B test。
20:28神經以外的領域神經科學的腦部 MRI 越來越多；代謝與腫瘤則是標準照護本來就會收集大量高內容、無偏的資料。
21:34單細胞之外很多複雜疾病不只牽涉一種細胞，但可以把細胞推出舒適圈來模擬病態；先做單一細胞系就看得到病的，類器官、晶片器官這些別人在發展的技術晚一點再用。
23:58自己開發還是合作公司有產生靶點的引擎，不怕賣掉計畫後一無所有；有些計畫合作或授權，已有現成藥物的靶點可與資產持有者合作，省下兩三年甚至五年。
26:49生物標記與選對病人分析人類資料，生物標記幾乎是順帶得到的；Daphne 轉述 Calico 一位同事的話：Herceptin 若不鎖定 HER2 陽性病人，試驗得收一萬人，還不一定看得到訊號。
31:07機器學習能縮短多少時間及早跟主管機關談生物標記，有機會加速；但新冠試驗收得到大量病人、病程又快，阿茲海默就得等認知曲線拉開，生物有自己的時間。
34:01兩種文化的差異電腦科學家要面對不照劇本走的生物，科學家則受不了「積木拼起來就會動」的想法；工程師找規律，科學家找離群值。
37:39流程與行為準則產品經理在平台開發上用 scrum，但長達數年的藥物專案不適用；更靠公司一開始訂的行為準則，其中一條是開放、建設性、尊重。
41:01還能做什麼Daphne 認為生物與科技的交界是當今最豐富的領域之一，可以延伸到農業、環境、能源、生物材料、食品科技，以及個人化教育。
44:29給創辦人的建議教育、醫療這類傳統上難賺錢的領域，只要點子跟別人不同、影響講得清楚，投資人就會有信心；但最後要問的是回頭看這一生做的事值不值得。

值得記的話5 句

It's not like x-ray crystallography, it's like computers. You're going to use it everywhere它不像 X 光晶體學，它像電腦，到處都會用到11:36
we're just not modulating the right thing, it's the wrong target in the wrong indication or the wrong patient population我們就是調控錯了東西：靶點、適應症或病人族群選錯13:11
how do you train a machine learning model that doesn't have training data to train it沒有訓練資料，要怎麼訓練機器學習模型？14:12
if you're a scientist oftentimes what you look for are the outliers, the exceptions科學家常常找的是離群值，是例外37:06
we engage with each other openly, constructively and with respect我們以開放、建設性且尊重的態度彼此互動39:27

名詞與人物10 個

Daphne Koller: Insitro 創辦人；曾在 Stanford 任教、創辦 Coursera、待過 Calico。
Insitro: 結合機器學習與生物實驗做藥物發現的公司，聚焦靶點辨識。
Calico: Daphne 離開 Coursera 後加入的公司，研究老化，待了 18 個月。
Art Levinson: Genentech 前執行長，Daphne 去請教該往哪走，被找進 Calico。
probabilistic graphical models: 機率圖模型，Daphne 寫過這個領域的書；把 AI 帶向數值資料與機器學習。
experiments of nature: 把每個人的基因差異當成天然實驗，用基因型到表型的對應，近似治療介入的效果。
iPSC: 誘導性多能幹細胞，由白血球或皮膚細胞重新編程而來，可分化成神經元、心肌細胞等。
target identification: 找出該調控哪個靶點、用在哪個適應症與病人族群，是藥物研發失敗率最高的一段。
biomarker: 生物標記，用來挑出可能受益的病人，也可能被主管機關接受為臨床終點之前的中介指標。
Herceptin: 早期的精準腫瘤藥物，針對 HER2 陽性乳癌病人。

提到但沒有展開

談到科學與工程的差別，Daphne 轉述一位同事的故事：實驗有些天細胞好好的、有些天全死，最後查出是某位技術員愛吃洋蔥三明治，呼吸裡的洋蔥讓細胞不舒服。
阿茲海默試驗以 amyloid beta 為代理指標，Daphne 說它是否對應認知仍有疑問，猜測對部分病人適用、對其他人不適用。

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