Chai 2 與抗體設計的突破

121 · Chai 2 與抗體設計的突破

49:27YouTube 上架 2025-07-03Jack Dent & Joshua Meier（Chai Discovery）

No Priors Ep. 121 | With Chai Discovery Co-Founders Jack Dent and Joshua Meier

Chai Discovery 兩位共同創辦人談 Chai 2 怎麼用生成模型設計抗體：每個目標只試 20 次，近 20% 真的結合。接下來要補的是產品層、更多藥物性質與工程紀律。

121 講了什麼

20 次嘗試，近 20% 結合Jack 說，Chai 2 針對指定目標設計抗體，送進實驗室約兩週後，近 20% 的設計以預期方式結合目標。公司當年的目標只訂 1%，因為先前的計算方法大約只有 0.1% 甚至更低。
50 多個目標，不挑題目論文測了 50 多個目標，挑法是爬供應商目錄、看哪些蛋白質有現貨，再排除和公開抗體結構資料庫序列相似度超過 70% 的。模型在約 50% 的目標上有效；他們認為實驗設得粗糙，這個數字可能偏低。
先有結構預測，才有設計公司一開始先衝出結構預測引擎，開源成 Chai 1，等於一台原子級顯微鏡。設計則是把目標當 prompt 給模型，模型在 3D 空間放原子，同時產出序列與結構，像替鎖打一把鑰匙。
開放使用，不獨占目標Chai 宣布開放學界與業界夥伴使用，網站上有申請頁。理由是藥物開發太耗資源，機會多到任何一家公司都吃不完。
模型之外還要做產品Chai 2 已經不只是模型，而是一整條 pipeline。同時打兩個物種、避開某個蛋白質這類 prompt 愈來愈複雜，所以要投資軟體介面，也要讓產出的分子補上穩定性、可製造性等藥物性質。
研究團隊也講工程紀律團隊約十二人，背景跨化學、物理、AI 與工程。Jack 在 Stripe 學到，沒有人看管整個架構，系統就會慢慢失控；deep learning 的 bug 可能幾週後才浮現，所以他們連研究程式碼都寫 unit test。

從哪一段開始看18 段

00:03開場Sarah 介紹 Josh Meier 與 Jack Dent，以及本週發表的 Chai 2：抗體設計的命中率是先前計算方法的 100 倍。
01:06為什麼現在創業Josh 說早就有跡象，但不在一家公司的時間尺度上。他們賭結構預測會大幅進步、diffusion 與語言模型的突破會帶進來，也賭能做出可攜、能泛化的 AI 平台。
04:08Jack 為何投入Jack 在 Stripe 做工程與產品，和 Josh 是 Harvard 時期的好友，一直聽 Josh 講研究。想到人類即將能以原子精度設計分子，就很難再做別的事。
06:14Chai 2 的成果抗體占近期核准藥物的近 50%。每個目標 20 次嘗試、兩週驗證，近 20% 結合；傳統做法是在龐大文庫裡篩，或從動物、康復者身上取抗體。
10:2550 多個目標怎麼選多數論文只測一到三個目標，他們要的是有規模的 benchmark。寫爬蟲查供應商現貨，再排除與公開抗體結構資料庫相近的序列。
12:59模型怎麼運作結構預測像分類，是這個領域的 ImageNet 時刻；設計像生成，好比分子版的 Midjourney。模型逐一擺放原子，整體結構的誤差小於一個原子的寬度。
16:02模型學到了什麼把序列相似度壓到 25% 的更難子集，成功率幾乎一樣。他們認為模型學到了分子如何互動的基本規律。
18:20預期影響與開放使用一是更快更便宜，二是原本做不到的目標。模型的失敗模式和實驗室不同，那正是該下手的地方。宣布開放學界與業界，申請多到處理不完。
20:25業界反應以往的質疑是「真的有用嗎」，大規模 benchmark 回應了這點。新的問題是能不能改變可做的分子種類；上線幾小時內就有數百人申請。
22:12濕實驗還有位置嗎Josh 說取樣愈多結果通常愈好，而實驗室真的可以把一萬個都測。Jack 補充，已有公司問能不能跑 100,000 次，因為更好的分子可能就是要不要打針的差別。
24:20生技的未來Jack 說生技業正悲觀，但成功率一年內從不到 0.1% 到近 20%。mini protein 測的五個目標全部成功，接下來可望有生物版的 CAD 軟體。
26:57接下來要設計什麼Josh 說下一步是可製造性、穩定性等性質，以及打同一目標兩個部位的 biparatopic 抗體。探索的風險會下降，臨床風險仍在。
29:03合作夥伴的案例夥伴要一個對人與猴子都有效的分子，5 到 10 人的團隊做了幾年。Chai 只訂 14 條序列，4 個命中人類版本、1 個命中猴子版本，其中一個兩邊都中。
31:41投資方向與產品層目前產出的是 hits 不是藥，下一步是零樣本直接產出候選藥物。prompt 愈來愈複雜，軟體介面終究要做到像 Photoshop 那樣完整。
36:25給抗體工程師的建議Josh 的建議：先拿到 Chai 2 的使用權、學會寫 prompt、開始想新的可能。真正用過才發現，選對表位就能解掉很多問題。
39:59團隊與跨領域Jack 說跨進新領域就是硬讀到前沿，再靠團隊。團隊約十二人，有電腦科學學位的人意外地少。
43:21平台投資與工程紀律Jack 的原則是簡單、模組化。他們曾用二分法翻 Git 歷史找一個 bug，光算力就花了至少數萬美元。
46:32算力與節奏早期靠雲端的免費額度，看到訊號或 scaling law 才加碼；花錢的門檻高，大家也都很拼。

值得記的話5 句

You can't really start a company thinking that 10 years from now things are going to work.你不可能抱著「十年後才會成」的想法開公司01:22
Only targeting a success rate of 1%. That was the companywide goal for for the entire year.我們原本只把成功率目標訂在 1%，那是全公司整年的目標07:32
How can you hope to be able to design the the key if you can't see see the lock?看不到鎖，怎麼可能設計出鑰匙？15:47
Really taking care to keep the entire system in their head and is an effective technical steward of the architecture that things just devolve〔除非有人〕真的用心把整個系統放在腦中、好好看管架構，不然一切就會慢慢崩壞44:07
You could spend a million dollars on a training run with a bug that crept in four weeks ago.你可能花一百萬美元跑一次訓練，而 bug 是四週前混進去的45:10

名詞與人物11 個

Chai Discovery: Jack Dent 與 Joshua Meier 共同創辦的公司，用 AI 設計分子。
Chai 2: 本週發表的模型系列，這集主打抗體設計。
Chai 1: 公司先前開源的結構預測模型，業界已廣泛使用。
Joshua Meier: 共同創辦人，化學背景，投入 AI 藥物研究約十年。
Jack Dent: 共同創辦人，原本在 Stripe 做工程與產品。
antibody: 抗體，占近期核准藥物的近 50%，暢銷前十大藥物有七個是抗體。
structure prediction: 從序列預測分子的 3D 結構。
AlphaFold 2: 讓單一蛋白質結構預測達到實驗精度的突破，但一次只看一個蛋白質。
hit: 能結合目標的候選分子，還不是藥。
epitope: 表位，抗體在目標蛋白上結合的部位。
biparatopic: 針對同一目標的兩個部位各做一個抗體，再組合起來。

提到但沒有展開

有些藥物計畫得先做老鼠版的 surrogate antibody 說服 FDA，再另做人類版，中間兩個分子可能作用不同；Chai 2 的論文示範了同時對人與猴子最佳化。
Jack 說身為工程師，有工具能少寫程式碼就很高興；許多抗體工程師也受不了慢回饋迴圈。幾週前還有人說這要三到五年，看到結果就嚇到了。

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Chai Discovery